Clostridium novyi, un inesperado aliado frente al cáncer

Clostridium novyi es una bacteria Gram positiva, anaerobia estricta y muy patogénica. Según la wiki, se la divide en tres tipos, dos patógenos (a y b) y uno no-patógeno (C). C. novyi es capaz de producir una increíble y variada cantidad de toxinas, en su mayoría hemolíticas, que la dotan de un arsenal letal.

Su mayor limitación reside en el oxigeno, es incapaz de crecer en presencia del mismo, por eso forma esporas resistentes que aguardan a las condiciones adecuadas. Cuando se dan, la bacteria germina liberando toxinas que producen cuadros como la hepatitis necrótica o la enfermedad negra. Aunque estas enfermedades son típicamente propias del ganado, tras leer los síntomas es casi inevitable sentir un gran respeto hacia C. novyi.

Quizás os preguntéis qué tiene que ver esta terrible bacteria con los tumores. Si aún no os hacéis una idea, seguid leyendo...

Los tumores los hay de muchos tipos, cada uno con distintas complicaciones, una de ellas consiste en el crecimiento desmesurado y la ausencia de riego sanguíneo adecuado de muchas zonas del tumor. Estas zonas están fuera del alcance de los fármacos, que suelen viajar por el torrente sanguíneo. Esto implica aumentar la dosis de droga antitumoral, con el consiguiente deterioro del resto del organismo. No olvidemos que la mayoría de químicos anti-tumorales afectan a todas las células, no sólo a las del tumor, por ello llega un punto en el cual aumentar la concentración no es una opción.

Frente a todos estos problemas comenzó a trazarse una estrategia.

Liposomas, un nuevo tipo de munición.

Los liposomas son pequeñas esferas compuestas principalmente de fosfolípidos y colesterol. Dentro pueden llevar desde cosméticos a genes. El tamaño del liposoma está relacionado directamente con la profundidad que puede alcanzar, por ello los investigadores pensaron en la angiogénesis aberrante que se da en los tumores en la cual se generan vasos sanguíneos de un tamaño anormal. Los liposomas cargados de droga-antitumoral serían demasiado grandes para llegar a los capilares normales pero podrían hacerlo casi selectivamente a los formados por el tumor. Esto permitiría aumentar la concentración de droga en zonas concretas protegiendo el resto de tejidos. El problema llegó pronto, para evitar daño en otros tejidos, los liposomas se reforzaron. Los llamados SSL eran liposomas muy estables, tanto que no se liberaba la suficiente cantidad de droga en el tumor.

Clostridium novyi, la evolución de un arma.

Los tumores sólidos suelen tener grandes zonas anóxicas a las cuales como ya hemos dicho no llegan las medicinas, y que además responden mal a la radioterapia. Ya en 1947, algunos científicos intentaron usar esta característica a su favor. Usaron a Clostridium sporogenes con buenos resultados en laboratorio, lo cual les animó a llevarlo al terreno clínico, terreno en el que no se mostró tan útil, llegando a veces a ser peor la solución que el problema.

Después de todos esos años los científicos han dado con una nueva candidata, la llamada Clostridium novyi-NT, una cepa del tipo C la cual se ha atenuado mediante la eliminación de los genes que codifican para toxinas letales.

En las pruebas con animales C. novyi-NT mostró una capacidad increible para invadir tejido tumoral y destruir las zonas más profundas de estos, dejando el resto de tejidos del cuerpo intactos. El problema eran las zonas externas del tumor, las cuales tienen un buen aporte de oxígeno y en las cuales C. novyi-NT era incapaz de germinar, estas zonas a menudo volvía a desencadenar la enfermedad.

Liposomasa, la clave.

Jugando con la hipótesis de que las toxinas hemolíticas podrían romper los liposomas, se descubrió que C. novyi poseía un tipo especial de lipasa, llamada liposomasa. La cual no rompía los liposomas, sino que desordenaba los lípidos que formaban la bicapa, permitiendo la liberación del contenido justo donde se encontraba la bacteria.

Resultado:

Con todas estas armas sobre la mesa se pasó a experimentar.

Un grupo de ratones enfermos fueron tratados con C. novyi-NT más una sola dosis de doxil (una droga anti-tumoral) encapsulada en SSL.
Se observó una regresión de los tumores del 100% ! Y más de dos terceras partes de los mismos se curaron definitivamente. Los experimentos paralelos usando C. novyi-NT y doxil por separado no mostraron grandes efectos. La prueba definitiva fue el experimento de C. novyi-NT más doxil libre. En el cual todos los ratones murieron en dos semanas. Esto muestra la importancia de los liposomas como contenedores que evitan la toxicidad sistémica.

En un lado vemos el tamaño del tumor y al otro el porcentaje de supervivencia. La línea roja de la gráfica se refiere a la combinación de doxil en SSL y C. novyi-NT. El resto corresponen a doxirrubicina libre (verde), C. novyi-NT (morado), doxil libre (azul), sin tratamiento (negro)


Y en esta gráfica vemos las concentraciones de droga anti-tumoral en distintas localizaciones, con la presencia y la ausencia de C. novyi-NT.

Fuentes:

Cheong I, Huang X, Bettegowda C, Diaz LA Jr, Kinzler KW, Zhou S, & Vogelstein B (2006). A bacterial protein enhances the release and efficacy of liposomal cancer drugs. Science (New York, N.Y.), 314 (5803), 1308-11 PMID: 17124324

Cheong, I., Huang, X., Thornton, K., Diaz, L., & Zhou, S. (2007). Targeting Cancer with Bugs and Liposomes: Ready, Aim, Fire Cancer Research, 67 (20), 9605-9608 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1565